Возможности воздействия на различные звенья патогенеза остеоартрита использованием современных хондропротекторов

Остеоартроз (ОА) — гетерогенная группа заболеваний различной этиологии со сходными биологическими, морфологическими, клиническими проявлениями и исходом [1–5], в англоязычной литературе используется название заболевания osteoarthritis (остеоартрит) ввиду частого воспаления в суставе [4].

Развитие, выраженность и степень, а также скорость прогрессирования ОА определяются большим числом разнообразных факторов [4; 6 — 8]: пожилой возраст, женский пол, менопауза у женщин, наследственные нарушения коллагена 2, мутации гена коллагена 2, другая наследственная патология костей и суставов, дефекты развития и приобретенные дефекты костей и суставов, эндемические заболевания, этническая принадлежность пациентов, избыточный вес, наследственная предрасположенность, хроническая микротравматизация суставов, гормональная заместительная терапия, дефицит витаминов С и D, курение, слабость четырехглавой мышцы бедра, метаболические болезни, эндокринопатии, болезнь отложения кальция, нефропатии, занятия спортом.

На долю ОА приходится 60–70% всех заболеваний суставов, артрозом болеют 10- 20% населения [5; 9]. Согласно данным Центра контроля и профилактики заболеваний (Centers for Disease Control and Prevention), распространенность артрита и хронических заболеваний суставов следующая: 18–44 года — 19%, 45–64 года — 42%, старше 65 лет — 59%. Так, после 50 лет артроз встречается у 27,1%, а после 70 лет — у 90% населения. В последние годы отмечается выраженное «омоложение» ОА [6; 10]. 

ОА является одной из основных причин преждевременной потери трудоспособности, уступая в этом только ИБС. При оценке выживаемости 1525 больных относительный риск (95% CI) 5-летней смерти больных OA, имевших интенсивность боли >40 мм, по сравнению с больными, имевшими боль <40 мм, был 4,2 (1,6–12) при отсутствии различий в возрасте и поле [12]. Все эти факты послужили тому, что по социальной и экономической значимости Всемирная Организация Здравоохранения определила проблему ОА как одну из основных в ходе Декады костей и суставов 2000- 2010 гг. [11; 13].

Высокая распространенность ОА характерна и для России. Опрос 3660 респондентов в возрасте 40–49 лет показал, что более половины из них (71%) страдают от болей в суставах, 52,3% констатируют суставные боли, и даже у 20-летних они встречаются в 4% случаев [14]. Заболеваемость ОА в РФ составляет 580 на 100 000 населения [15].

При ОА отмечается уменьшение величины молекул протеогликанов, и они становятся способными выходить из матрикса хряща. Измененные и мелкие протеогликаны способны поглощать воду, но не могут прочно ее удерживать. Избыточная вода поглощается коллагеном [1; 6; 10; 16; 17]. Это приводит к разволокнению и расщеплению матрикса, изменению процессов диффузии в нем метаболитов, дегидратации, дезорганизации и разрыву коллагеновых волокон. Так, при повреждении хондроцитов происходит выработка не свойственных нормальной хрящевой ткани короткого коллагена, не образующего фибрилл, и низкомолекулярных мелких протеогликанов, не способных формировать агрегаты с гиалуроновой кислотой [1; 6; 10; 16–18]. Эти механизмы в значительной мере способствуют снижению амортизационных свойств хряща [10].

В более глубоких слоях хряща в зоне наибольшей нагрузки одновременно с некрозом хондроцитов развиваются реактивные изменения в виде гиперплазии и пролиферации хондроцитов с увеличением их синтетической функции — повышением синтеза протеогликанов [1; 6; 16–18].

В развернутой стадии ОА гистологически выявляются вертикальные трещины хряща, вплоть до субхондральной кости, существенное уменьшение содержания протеогликанов и хондроцитов в поверхностных и глубоких слоях хряща [1; 6; 16–18]. В участках с наибольшей нагрузкой появляются зоны размягчения, затем растрескивание и фрагментация хряща, могут появляться зоны обызвествления. Прогрессирующее растрескивание хряща приводит к его эрозированию с обнажением подлежащей кости, при этом хрящевой детрит поступает в полость сустава [1; 6; 18–20]. Суставные концы костей, лишенные амортизации за счет хрящей, претерпевают возрастающую неравномерную механическую перегрузку, вызывающую нарушения микроциркуляции [6; 16; 21], что в дальнейшем способствует развитию субхондрального остеосклероза, образованию краевых костно-хрящевых разрастаний — остеофитов [18; 19]. Затем, вследствие неравномерной динамической функциональной перегрузки, образуются трабекулярные микропереломы, участки ишемии, некроза с образованием кист [1; 6; 16; 18].

Хрящевой и костный детрит в полости сустава подвергается фагоцитозу лейкоцитами с высвобождением медиаторов воспаления, лизосомальных ферментов, что приводит к развитию синовита и иммунологических реакций на продукты распада [1; 6; 16; 18]. Синовит, в свою очередь, усиливает деструкцию суставных структур по принципу «порочного круга».

Экссудативно-пролиферативный характер воспаления обуславливает фиброзно- склеротические изменения мягких тканей сустава. Развивается ворсинчатая пролиферация синовиальной оболочки [6; 16; 21]. Диффузное разрастание фиброзной ткани в субсиновиальном слое и капсуле сустава сопровождается утолщением капсулы и последующим ее склерозом. Наряду с этим, вследствие болевого синдрома и ограничения активного и пассивного объема движений, развивается атрофия околосуставных мышц [6; 19; 20].

Синовит при ОА усиливает деструкцию суставных структур. Активизирующиеся при синовите различные медиаторы воспаления: интерлейкины, фактор некроза опухоли, колониестимулирующие факторы, субстанция Р, простагландины, активаторы плазминогена и плазмина, металлопротеиназы, катепсины, супероксидные радикалы и другие пагубно, деструктивно влияют на различные суставные структуры. Главная негативная роль синовита при ОА состоит в его разрушительном действии на хрящ за счет активации литических ферментов на фоне активации фагоцитарных, воспалительных, иммунных и ферментноклеточных реакций, которые усиливают катаболические процессы в структурах сустава [2–4; 6].

Обострение ОА характеризуется усилением вторичного синовита сустава, когда усиливается боль, увеличивается припухлость сустава из-за скопления в его полости воспалительной жидкости, ухудшения подвижности в нем. [2–4]. Кроме того, освобождающиеся протеогликаны, продукты распада хондроцитов и коллагена, являются антигенами и могут провоцировать образование аутоантител с формированием локального воспалительного процесса [6; 10; 19–21].

Боль, деформация и тугоподвижность сустава являются основными клиническими проявлениями ОА. Заболевание начинается с появления небольшой боли в суставах, испытывающих наибольшую нагрузку [1; 6; 15–19]. Болям свойствен механический ритм возникновения и усиления, коррелирующий с длительностью пребывания на ногах, физической нагрузкой, что связано со снижением амортизационных способностей хряща и костных подхрящевых структур к нагрузкам. При этом происходит прогибание костных балок в сторону спонгиозной кости [1; 6; 18–20].

Кратковременная «стартовая» боль возникает после покоя и вскоре проходит нафоне двигательной активности. Стартовые боли обусловлены трением суставных поверхностей, на которых оседает детрит — фрагменты хрящевой и костной деструкции. При первых движениях всуставе детрит выталкивается взавороты суставной сумки, и боли значительно уменьшаются или прекращаются полностью [1; 6; 18–20]. Боли часто сочетаются с утренней скованностью, может отмечаться крепитация в пораженном суставе [15]. При прогрессировании патологического процесса боль появляется не только при физической нагрузке, но и в ночные часы, может возникать метеочувствительность. Возможны непрерывные тупые ночные боли, связанные свенозным стазом в субхондральной спонгиозной части кости и повышением внутрикостного давления [18].

Для синовита, помимо боли в суставе как при движении, так и в покое, характерны утренняя скованность, припухлость сустава, локальное повышение кожной температуры [18]. Синовит часто сопровождается тендобурситом, проявляющимся ограниченной припухлостью, болезненностью при пальпации [1; 6; 18–20]. При появлении рефлекторного спазма мышц может возникнуть ограничение движений в пораженном суставе вплоть до образования сухожильно-мышечных контрактур [15; 22].

При выраженном ОА могут возникать так называемые «блокады сустава», или «застывший сустав» — резко выраженный быстро развивающийся болевой синдром вследствие появления «суставной мыши»- костного или хрящевого фрагмента с ущемлением его между суставными поверхностями или внедрением в мягкие околосуставные ткани. Интенсивность боли при этом лишает пациента возможности сделать малейшее движение в данном суставе [2; 10; 15]. В коленном суставе причиной блокады может быть дегенерированный мениск [19]. Причиной возникновения интраартикулярного хруста и крепитации при активных и пассивных движениях лежит неконгруэнтность суставных поверхностей, а для коленного сустава — дегенерированные мениски [6; 16; 18; 19].

Вышеизложенное свидетельствует о высокой медицинской и социально- экономической значимости проблемы профилактики и лечения ОА. Основными задачами лечения является купирование или существенное снижение интенсивности симптомов ОА, прежде всего боли и ригидности, улучшение функциональной способности поврежденных суставов, замедление структурных изменений в гиалиновом хряще и субхондральной кости, предотвращение изменений в интактных суставах, улучшение качества жизни [7; 9; 15].

Согласно современной классификации препаратов, используемых в лечении ОА [9; 15; 23], их подразделяют на следующие группы:

• Симптом-модифицирующие препараты быстрого действия (НПВП, ацетаминофен, опиоидные анальгетики, кортикостероиды, миорелаксанты и др.), которые оказывают влияние на клинические симптомы заболевания (боль, воспаление и др.).
• Структурно-модифицирующие препараты замедленного действия, эффект которых проявляется более медленно по сравнению с симптоматическими средствами и длится после окончания их применения. Данные фармакологические агенты обладают хондромодифицирующим действием, предупреждая деградацию суставного хряща.

Медикаментозное лечение ОА начинается с симптоматической терапии. Считается, что обезболивание при ОА надо начинать с симптом-модифицирующих средств — назначения ацетоминофена, проведения ортопедических мероприятий и назначения нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), предпочтительнее из группы ЦОГ-2 селективных ингибиторов. Далее назначаются структурно-модифицирующие препараты, и только при необходимости следует назначать неселективные НПВП [9; 11].

В то же время в реальной практике неселективные НПВП используются очень широко вследствие того, что и врачей, и пациентов привлекает быстрота анальгетического эффекта [9; 14]. В то же время неселективные НПВП оказывают негативное влияние на метаболизм суставного хряща [6; 9; 11; 13; 17]. При длительном приеме они способны усугубить течение ОА в связи с влиянием на IL-1 [17], который стимулирует синтез таких ферментов, как коллагеназа, стромелизин, активатор плазминогена, и блокирует синтез ингибиторов этих ферментов [13]. Кроме того, применение неселективных НПВП приводит к выраженному снижению содержания гиалуронана в хряще, не зависящему от возраста пациентов [24].

Ибупрофен, салицилаты, индометацин при систематическом применении в течение 4–6 месяцев ускоряют деструкцию хряща, угнетая синтез простагландинов, пролиферацию хондроцитов, ингибируя ферменты, необходимые для синтеза гликозаминогликанов [25].

Длительное применение диклофенака и тиапрофеновой кислоты приводит к гибели остеоцитов в субхондральной кости [26].

Длительный прием неселективных НПВП связан с риском развития лекарственной гастропатии, проявляющейся глубокими эрозиями и язвами пилорического и антрального отделов желудка, опасных желудочно-кишечных кровотечений, лекарственных гепатитов, особенно у лиц с фоновой гастроэнтерологической патологией. Кроме того, могут развиваться нефропатии, с ухудшением течения артериальной гипертензии и сердечно- сосудистой недостаточности, особенно у больных пожилого возраста [18; 19; 20; 27]. При применении НПВП отмечаются нежелательное взаимодействие срядом препаратов (антикоагулянты, противоэпилептические, антигипертензивные средства, дигоксин, диуретики) [13]. Глюкокортикоиды обладают ульцерогенным действием, могут вызывать стероидный диабет, синдром Иценко-Кушинга, остеопороз; миорелаксанты — брадикардию, артериальную гипотонию, фасцикуляцию, повышение внутриглазного давления, злокачественную гипертермию [15].

Соответственно, необходимо помнить, что НПВП и часто вводимые в сустав глюкокортикоиды при ОА следует использовать короткими курсами и в низких дозах, Однако такой подход не всегда приводит к удовлетворительному обезболиванию больных ОА [6; 11; 15].

Селективные НПВП позволяют повысить безопасность лечения этого контингента больных, не обладают отрицательным влиянием на хрящ. Но эти препараты показаны только при наличии синовита и не решают проблемы обезболивания больного при других причинах развития болевого синдрома [9; 11; 13]. В целом можно отметить, что побочные реакции при назначении селективных ингибиторов ЦОГ-2 встречаются реже, но принципиально остаются такими же, как и у неселективных НПВП. Известно, что селективные ингибиторы ЦОГ-2, такие как рофекоксиб и целекоксиб, могут увеличивать риск неблагоприятных сердечно-сосудистых эффектов.

В целом НПВП, глюкокортикоиды и миорелаксанты не оказывают никакого структурно-модифицирующего эффекта у больных ОА [1; 6; 16; 19; 34]. Применение препаратов, потенциально способных модифицировать обменные процессы в хряще, являются средством выбора прежде всего из-за их безопасности при лечении ОА. Они характеризуются, с одной стороны, сопоставимым с НПВП (хотя и более медленно развивающимся) действием на боль и функцию суставов, с другой — способностью повлиять на течение заболевания и его исход, замедляя прогрессирование болезни [1; 6; 9; 10; 11; 16].

Среди медленно действующих препаратов в лечении ОА наибольшая доказательная база имеется для хондроитин сульфата (ХС) и глюкозаминсульфата, уровень доказательности (1А). Они оказывают воздействие на болевой синдром и функциональную подвижность суставов при ОА по сравнению с плацебо; данные препараты являются безопасными и характеризуются минимумом побочных эффектов. По данным метаанализа, включающего все доступные опубликованные исследования по этой проблеме, выраженность терапевтического эффекта для ХС и ГА составила 0,78 и 0,44, соответственно [23].

ХС — один из важнейших базовых компонентов соединительной ткани, входит в состав кости, хряща, сухожилий, связок, во многом обеспечивает механическую функцию сустава, в частности резистентность к компрессии [13; 15]. Т. к. ОА ассоциируется с локальным дефицитом ХС, соответственно, его применение при ОА патогенетически обоснованно. ХС, абсорбируется ли он неповрежденным или в виде компонентов, обеспечивает дополнительный субстрат для формирования здоровой суставной матрицы, так как ХС является компонентом протеогликанов. Он способен подавлять синтез агрессивных матриксных металлопротеиназ и активировать синтез ингибиторов матриксных металлопротеиназ, что способствует восстановлению равновесия между анаболическими и катаболическими процессами в матриксе хряща. ХС оказывает противовоспалительное действие, стимулирует синтез коллагена и гиалуроновой кислоты, нормализует метаболизм субхондральной кости, способствует мобилизации фибрина, липидов и депозитов холестерина в синовии и субхондральных кровеносных сосудах, а также уменьшению апоптоза хондроцитов [11; 15].

Другим механизмом его действия является воздействие на NF-kB, снижение экспрессии IL-1 хондроцитами и синовиоцитами, снижение концентрации СРБ, IL-6, ингибиция экспрессии ЦОГ-2 [15]. Кроме того, ХС увеличивает содержание РНК в хондроцитах, отменяет IL-1 — зависимую ингибицию синтеза гиалуроновой кислоты, стимулирует синтез протеогликанов, ингибирует активность лейкоцитарной эластазы и активность аггрекиназы, которые осуществляют дегенерацию суставного хряща, подавляет IL-1 стимулированный синтез простогландинов фибробластами [9; 13; 28].

ХС подавляет NО-индуцированный апоптоз хондроцитов. Кроме того, использование ХС улучшает микроциркуляцию субхондральной кости за счет ингибиции синтеза липидов, связывания Е-селектина, мобилизации фибрина, липидов и холестерина в кровеносных сосудах субхондральной кости [11; 13]. ХС сохраняет воду в толще хряща в виде водных полостей, за счет своего противовоспалительного и анальгетического действия снижает потребность в НПВП [1; 6; 13; 17; 18; 20; 21].

Cимптом-модифицирующий эффект ХС подтверждают результаты метаанализа 7 рандомизированных контролируемых исследований, включивших 703 больных с ОА крупных суставов. 372 больных принимали ХС, 331 — плацебо на протяжении 3–12 месяцев, доза препарата — 800 до 2000 мг/сут. Эффективность ХС оказалась достоверно выше по сравнению с плацебо по таким показателям, как боль по VAS, индекс Лекена и глобальная оценка результатов лечения больным [29].

В рандомизированном двойном слепом многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании, включившем 120 больных гонартрозом, оценивали эффективность и переносимость двух курсов перорального приема 800 мг ХС по 3 месяца на протяжении 1 года. К концу наблюдения альгофункциональный индекс Лекена уменьшился в основной группе на 36%, в плацебо-группе — на 23%. В основной группе отсутствовало дальнейшее сужение суставной щели, в то время как в плацебо-группе наблюдался данный рентгенологический признак усугубления гонартроза [30]. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании STOPP наблюдались 622 больных, которые принимали ХС или плацебо в течение 2 лет. В основной группе зарегистрировано менее выраженное сужение суставной щели по сравнению с контрольной (-0,07 и 0,31 мм соответственно, р<0,0005); число больных с рентгенологическим прогрессированием в основной группе было ниже по сравнению с плацебо-группой (28% против 41%; р<0,0005). Интенсивность боли в суставах лучше контролировалась применением ХС, чем плацебо (р<0,001) [31]. В другом рандомизированном двойном слепом плацебо- контролируемом исследовании, включившем 692 больных гонартрозом, назначение 100- 1200 мг ХС в течение 24 недель способствовало существенному снижению болевого синдрома по шкалам VAS и LFI [32].

В анализ с использованием баз MEDLINE, Cochrane Register и EMBASEП, опубликованном в 2012 г., были включены 3 рандомизированных плацебо- контролируемых исследования, в целом наблюдались 588 больных с ОА коленных суставов, 291 из них принимали ХС и 297 — плацебо. Результаты исследований подтвердили, что ХС в дозе 1 г/сут в течение 3–6 месяцев статистически значимо уменьшает интенсивность боли и улучшает функциональное состояние суставов с большей величиной просвета суставной щели при рентгеновском исследовании [33]. В анализе с использованием баз MEDLINE, Cochrane Register и EMBASEП, опубликованном в 2015 г., отмечен положительный симптом и структурно-модифицирующий эффект ХС в 3 из 4 исследований [34].

В отечественном многоцентровом (11 центров в различных городах РФ) открытом 6-месячном рандомизированном исследовании больных с ОА коленных и тазобедренных суставов больные получали либо НПВП, либо НПВП и ХС — в первые 3 недели 1,5 г и далее — по 1,0 г/сут до 6 месяцев лечения. Весь период исследования занял 540 дней. Клиническое улучшение зарегистрировано у 90% больных гонартрозом и у 90,2% больных коксартрозом: на фоне лечения ХС у них отмечено достоверное уменьшение боли через 6 месяцев (при гонартрозе с 61,2±2,0 до 26,0±2,0 мм; при коксартрозе с 60,0± 3,0 до 27,0±2,0 мм), исчезновение боли в покое у 57% больных с гонартрозом и у 46% больных с коксартрозом. Индекс Лекена уменьшился через 3 месяца в 1,5 раза и при коксартрозе — в 1,6 раза; через 6 месяцев — в 2 и 2,5 раза соответственно. Потребность больных в НПВП через 3 месяца лечения снизилась в 2,8 раза. Эффект при приеме ХС сохранялся в среднем в течение 4,6 месяцев при ОА коленных суставов и в течение 4,1 месяца при ОА тазобедренных суставов [17].

Глюкозамин

Первичная биологическая роль глюкозамина (ГА) в прекращении или предупреждении дегенерации сустава непосредственно обусловлена его способностью действовать как эссенциальный субстрат для стимулирования биосинтеза гликозоаминогликанов и гиалуроновой кислоты, необходимых для формирования протеогликанов, находящихся в структурной матрице сустава. В качестве лекарственных средств используются глюкозамина сульфат и глюкозамина гидрохлорид [7; 9; 15]. Глюкозамин способен повышать синтез коллагена, уменьшать активность лейкоцитарной эластазы, коллагеназы, фосфолипазы и аггрекеназы, подавлять IL-1-стимулированный синтез простагландинов фибробластами [9; 28; 35]. Глюкозамин cпособствует снижению экспрессии простагландина Е2, нарушению связывания NF κB с ДНК в хондроцитах и синовиоцитах, чем и обусловлено его антивоспалительное действие [7]. Кроме того, глюкозамин увеличивает выработку лимфокинов, кейлонов и других факторов, усиливающих процессы регенерации, оказывает антиэкссудативное действие (уменьшение экспрессии гистамина, стабилизация мембран, антипротеазное действие), оказывает анальгетическое действие, нивелирует хондродеструктивный эффект глюкокортикоидов [1; 6; 15; 17; 20; 21].

В Кокрановском обзоре, анализирующем результаты 20 исследований, включавших 2570 больных с ОА, эффективность глюкозамина была достоверно выше по сравнению с плацебо в уменьшении интенсивности болей в суставах, улучшении функционального состояния суставов по индексу Лекена. Среди пациентов, принимавших глюкозамин, был выше процент больных, ответивших на терапию [36]. В проспективном рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, в котором наблюдалось 160 больных с ОА суставов позвоночника, в группе, получавшей глюкозамин, отмечалось снижение интенсивности боли и улучшение функции позвоночника в противоположность плацебо. Положительный эффект сохранялся и спустя 4 недели после отмены препарата [37].

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании 212 больных были рандомизированы на две группы, которые в течение 3 лет принимали глюкозамина сульфат или плацебо. Ширина суставной щели увеличилась к концу исследования на 0,12 мм у больных основной группы, а в группе плацебо она уменьшилась на 0,24 мм, что сочеталось с отчетливым уменьшением болевого синдрома [38]. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, включившем 202 пациента с ОА коленных суставов, они были рандомизированы на группы приема глюкозамина сульфата и плацебо. Через 3 года наблюдения у пациентов в группе плацебо ширина суставной щели уменьшилась на 0,19 мм, в группе глюкозамина сульфат — увеличилась на 0,04 мм [39].

Полученные данные свидетельствуют не только о симптом-модифицирующей, но и о структурно-модифицирующей эффективности данного биологически активного вещества, т. е. его способности активно воздействовать на темпы прогрессирования ОА. >Гиалуроновая кислота (ГК)

Как было показано выше, ГК играет ряд ключевых ролей в трофике хряща и регуляции среды в полости сустава. ГК (натриевая соль ГК — гиалуронат натрия) улучшает свойства синовиальной жидкости, обеспечивает амортизацию и улучшает скольжение суставных поверхностей, является субстратом для синтеза протеогликанов, оказывает анальгезирующее и противовоспалительное действие за счет снижения раздражения болевых рецепторов, выполняет барьерную функцию за счет того, что она является транспортным средством для удаления органических веществ, генерируемых разрушающимся хрящом, облегчает проникновение питательных веществ ивеществ, необходимых для построения матрикса хряща. Вводимая извне, ГК стимулирует выработку внутрисуставной гиалуроновой кислоты [1; 6; 19]. Доказан синергический анаболический эффект ГК и плазмы с высоким содержанием тромбоцитов в отношении регенерации хряща у больных ОА [40]. Вещество принимают внутрь или вводят в пораженный сустав.

Недавно были опубликованы результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, включившего 40 пациентов с ОА, получавших ГК перорально или плацебо в течение 3 месяцев. В группе, получавшей ГК, было отмечено статистически значимое уменьшение интенсивности боли и улучшение функции суставов. В сыворотке крови и синовиальной жидкости отмечено значительное уменьшение уровня провоспалительных цитокинов, лептина и брадикинина, тенденция к снижению содержания ГК в синовиальной жидкости [41].

В другом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 60 пациентов с ОА коленных суставов были рандомизированы на группы, получавшие 200 мг ГК в день перорально или плацебо в течение 12 месяцев. Назначение ГК способствовало значительно выраженной редукции симптомов по сравнению с плацебо-группой [42]. Данные анализа 5 исследований, проведенных с позиций доказательной медицины, позволили сделать вывод, что в силу своей эффективности и безопасности ГК представляет собой реальную альтернативу НПВП [27].

Коллаген

Коллаген применяется для лечения ОА уже в течение большого периода времени.

Так в исследовании, выполненном в Гарвардском университете в 1993 г., прием неденатурированного коллагена типа II увеличивал подвижность суставов, уменьшал выраженность болевого синдрома у больных остеоартритом [43]. Потенциальный механизм действия неденатурированного коллагена типа II, вероятно, обусловлен «переобучением» T-клеток к иммунной устойчивости.

Поступающий в желудочно-кишечный тракт неповреждённый коллаген типа II повторно создаёт антигенные взаимодействия с древовидными клетками и регуляторными T-клетками влимфе кишечной ткани. Регуляторные T-клетки секретируют IL-0 и трансформирующий фактор роста, которые ингибируют иммунный ответ на антиген (коллаген типа II). [44; 45]. В недавнем исследовании после применения гидролизата коллагена типа II в. течение 24 недель у пациентов с первичным ОА происходило улучшение функционирования коленного сустава по оценке VAS и WOMAC. У пациентов с ОА коленного сустава, которые принимали гидролизат коллагена (10 г/день) в сочетании скальцием (300 мг/день) ивитамином C (60 мг/день) втечение 14недель, результаты изометрического и изокинетического тестов демонстрировали повышение функциональной подвижности колена [46].

Корневище имбиря

Содержание эфирного масла в сухих корневищах составляет 1,5–3%. Имбирь содержит также витамины (С, В1, В2), минералы (Na, K, Zn) и незаменимые аминокислоты, Используется в ряде стран как эффективное противовоспалительное средство для лечения мышечной и суставной боли, в том числе и при ОА [47; 48], в то же время результаты рандомизированных клинических исследований, посвященных его эффективности при ОА, разноречивы, поэтому требуются дальнейшие исследования с хорошим дизайном для демонстрации эффективного и безопасного использования имбиря у данной категории больных.

Описаны результаты 6-недельного рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого мультицентрового исследования в параллельных группах, включившего 261 пациента с гонартрозом. Они были рандомизированы для получения 255 мг экстракта корневищ имбиря 2 раза в сутки или плацебо. Эффективность экстракта имбиря в исследуемой группе составила 63% (50% в группе плацебо). У пациентов, получавших экстракт имбиря, отмечалось достоверное снижение выраженности боли при ходьбе и стоя, а также значительно более выраженное улучшение общего состояния и уменьшение необходимости приема дополнительных препаратов [47].

В 6-месячном двойном слепом перекрестном плацебо-контролируемом исследовании, включившем 29 больных с гонартрозом, получавших 250 мг экстракта имбиря 4 раза в день или плацебо, к шестому месяцу наблюдалось достоверно более выраженное снижение выраженности болевого синдрома при движении и преодолении препятствий по сравнению с плацебо-группой [49].

В более позднее время были опубликованы результаты исследований, свидетельствующие об эффективности использования имбиря при ОА. В 2013 г. были опубликованы результаты рандомизированного открытого исследования, включавшего 60 пациентов с гонартрозом. Группа I получала 50 мг диклофенака и плацебо, группа II — 750 мг имбиря и плацебо и группа III — диклофенак и имбирь. Отмечено статистически значимое улучшение во всех 3 группах по шкалам WOMAC и VAS, существенно более выраженное в группе III [50]. 

В отечественном рандомизированном контролируемом исследовании, результаты которого были опубликованы в 2012 г., 43 пациента с гон- и коксартрозом были рандомизированы для получения 340 мг экстракта имбиря или 100 мг диклофенака в течение 4 недель. В группе, получавшей имбирь, отмечена незначительно выраженная абдоминальная боль и отсутствие проявлений диспепсии при значительном повышении уровней PGE1, PGE2, и PGF2α в слизистой оболочке желудка, коррелировавшем с увеличением содержания в сыворотке гастрина-17. В группе, получавшей диклофенак, регистрировались болевой абдоминальный и диспепсический синдромы на фоне существенного уменьшения содержания простагландинов в слизистой оболочке желудка, а также дегенеративные изменения в слизистой оболочке желудка. При этом в обеих группах отмечено существенное уменьшение суставных болей в покое и при движении, что позволило сделать вывод, что при высокой эффективности в ОА имбирь обеспечивает и гастропротективный эффект, в противоположность диклофенаку [51].

Витамин C

Витамин С представляет собой аскорбиновую кислоту и ее соли (натриевые, калиевые и кальциевые). Суставной хрящ накапливает аскорбиновую кислоту, которая является кофактором пролил- и лизилгидроксилазы — энзимов, необходимых для синтеза коллагена, однако может влиять на синтез коллагена и других белков и неэнзимным путем, способствуя образованию конечных продуктов гликолиза. Метаболиты аскорбиновой кислоты повышают содержание этих продуктов в суставном хряще in vitro, что способствует повышению прочности волокон коллагена.

В 2-недельном мультицентровом двойном слепом рандомизированном плацебо- контролируемом перекрестном исследовании, включавшем пациентов с ОА коленного и тазобедренного суставов, установлено, что прием 1 г кальция аскорбата дважды в день эффективнее по сравнению с плацебо в отношении снижения выраженности болевого синдрома по шкале VAS [52].

В проспективном когортном исследовании, включившем 1023 лиц старше 40 лет, начатом в 1988 г., показано, что прием витамина С снижает риск развития ОА на 11%, (RR)=0.89, 95% CI 0.85, 0.93), однако не найдено доказательств защитной роли витамина в отношении прогрессии ОА [53]. В десятилетнем кросс-секционном исследовании, включившем 293 здоровых лиц со средним возрастом 58 лет, показано, что высокое потребление витамина С с пищей являлось фактором профилактики костных повреждений (OR = 0.50, 95% CI = 0.29–0.87, P = 0.01) и уменьшения суставной поверхности большеберцовой кости (beta = -35.5, 95% CI = -68.8; -2.3, P = 0.04). Данный эффект авторы связывают с ролью витамина в профилактике ОА [54]. 

Можно предположить, что сочетанное назначение нескольких симптом- модифицирующих и структурно-модифицирующих препаратов замедленного действия, оказывающих нормализующее влияние на различные звенья патогенеза ОА, будет иметь более выраженный эффект из-за комплексного воздействия, синергидного и аддитивного взаимодействия данных веществ. В практической медицине данный принцип назначения этих средств уже давно и с успехом применяется [6; 7; 9; 55 и др.]. В настоящее время в арсенале врачей появился новый комбинированный препарат Флексиново (производитель - Адамед Консьюмер Хелскеа (Польша)), который является формулой, содержащей набор симптом-модифицирующих и структурно-модифицирующих препаратов замедленного действия, в отношении эффективности которых у больных ОА имеются убедительные данные с позиций доказательной медицины или имеются потенциальные перспективы. Действующие вещества: гидролизованный коллаген II типа — 300,0; хондроитин сульфат (в том числе 200 мг из акулы) — 240,0; глюкозамин сульфат из ракообразных (D- glucosamine sulfate 2KCl) — 105,0; L-аскорбиновая кислота (витамин С) — 40,0; гиалуроновая кислота (Nutrihyl) — 20,0; экстракт корня имбиря (Zingiber officinalis) — 10,0. Следует отметить, что в известные формулы комбинированных хондропротекторов коллаген II типа ранее не вводился, а используемый в препарате Nutrihyl — это защищенная патентом современная и клинически изученная гиалуроновая кислота. К противопоказаниям относятся; повышенная чувствительность к какому-либо из ингредиентов препарата, беременность и период лактации. В отношении побочного действия и лекарственных взаимодействий данные отсутствуют.

Перспективность препарата очевидна, однако окончательное суждение об эффективности препарата мы сможем высказать только на основании анализа результатов рандомизированных контролируемых исследований с хорошим дизайном.

Литература:
1. Ревматология: национальное руководство / Под ред. Е. Л. Насонова, В. А. Насоновой. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008; 573–588.
2. Хитров Н. А. Остеоартроз и остеоартрит — от новых взглядов на патогенез к новому названию // Медицинский совет. — 2013. — No 4. с. 74 -78
3. Хитров Н. А. Остеоартроз и остеоартрит — от новых взглядов в патогенезе к новому названию // Трудный пациент. — 2014. — No 3.
4. Хитров Н. А. Многоликость и коморбидность остеоартроза: пути лечения // Медицинский Совет. — 2014. — No 10. — с. 3 — 6.
5. Светлова М. С. Подходы к лечению остеоартроза коленных суставах на ранних стадиях заболевания // Медицинский Совет. — 2012. — No 2. — с. 3 — 9.
6. Митрофанов В.А., Жадёнов И. И. Пучиньян Д. М. Остеоартроз: факторы риска, патогенез и современная терапия // Саратовский научно-медицинский журнал. — 2008. — No 2. — с. 23–30.
7. Бадокин В. В. Препарат артра — модель комбинированной симптом-модифицирующей терапии остеоартроза и межпозвонкового остеохондроза // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. — 2012.- No 2. — с. 91 — 95.
8. Sellam J., Herrero-Beamont G., Berenbaum F. Osteoarthrosis: pathogenesis, clinical aspects and diagnosis. EULAR. Compendium on Rheumatic Diseases // BMJ. — 2009. — P 444 -464.
9. Чичасова Н. В. Лечение боли у больных остеоартрозом различной локализации // Лечащий врач. — 2014. — No 7. с. 2 — 7.
10. Цурко В.В., Шавловская О. А. Комплексный подход в терапии остеоартроза: в фокусе Цель Т // РМЖ. — 2014. — No 27. — С. 1989–1994
11. Чичасова Н. В. Хондроитин сульфат (Структум): возможности в лечении остеоартроза и влияние на сопутствующие заболевания // Трудный пациент. — 2011. — No 10
12. Pincus T., Sokka T. Abstract presented during the American College of Rheumatology 2005. Scientific Sessions. San Diego, California.
13. Чичасова Н. В. Хондроитин сульфат (Структум) в лечении остеоартроза: патогенетическое действие и клиническая эффективность // РМЖ. — 2009. — Т. 17,. — No 3. — с. 170–176
14. Энгельберт К. Безопасная альтернатива НПВС // Биологическая медицина. 2006. No 2. С. 62.
15. Косарев В.В., Бабанов С. А. Эффективность современных хондропротекоров при остеоартрозе // Медицинский Совет. — 2014. -No 5.с. 92 -99.
16. Цветкова Е. С. Остеоартроз. Ревматические болезни: Руководство по внутренним болезням /Под ред. акад. В. А. Насоновой, докт. мед. наук Н. В. Бунчука.- М.: Медицина, 1997.- С.385–396.
17. Насонов Е. Л. Современные направления терапии остеоартроза // Consilium medicum.- 2001.- No 9.- С.408–415.
18. Цурко В. В. Остеоартроз: патогенез, клиника, лечение // Лечащий врач. — 2000. — No 9.
19. Лучихина Л. В. Артроз. Ранняя диагностика и патогенетическая терапия // М.: Медицинская энциклопедия. — 2001. 139 с.
20. Ребров А. П. Новые возможности лечения остеоартроза: Симптоматические препараты медленного действия: Информационное письмо Саратов. 2005. 9 с.
21. Лила А.М., Мазуров В.И., Шидловская О.В., Шостак М.С., Терафлекс в комплексной терапии остеохондроза коленных суставов и остеохондроза позвоночника (результаты клинического исследования) // Российский медицинский журнал. — 2005. — Т. 13. — No 24С. 1618–1622.
22. Насонова В. А. Остеоартроз — проблема полиморбидности. // Consilium medicum. — 2009. No 1.- с. 5–8.
23. Jordan K. M., Arden N. K., Doherty M. EULAR recommendations 2003: an evidence based approach to the management of knee osteoarthritis: report of a task force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT) // Ann Rheum Dis. 2003; 62: 1145–1155.
24. Rizkalla G., Reiner A., Bogoch T., Poole A. R. Studies of the articular cartilage proteoglycan aggrecan in health and osteoarthritis. Evidence of molecular heterogeneity and extensive molecular changes in disease // J. Clin. Res. — 1992; Vol. 90. — P. 2268–2277.
25. Ostensen M. Cartilage changes in arthritis do non-steroidal antiphlogistics have positive or negative effects? // Tiddsskr-Nor-Laegeforen. — 1991. — Vol. 111. P. 838–840.
26. Vries B.J., Van der Berg W. Impact of NSAIDS on murine antigen induced arthritis. A light microscopic investigation of anti-inflammatory and bone protective effects // J. Rheum. — 1990. — Vol. 17. — P. 295–303.
27. Bannuru R.R., Vaysbrot E.E., Sullivan M.C., McAlindon T. E. Relative efficacy of hyaluronic acid in comparison with NSAIDs for knee osteoarthritis: a systematic review and meta-analysis // Semin. Arthritis Rheum. — 2014. — Vol. 43 (5). — P. 593 — 599.
28. Yaron I., Shirasi R., Judovich R., Yaron M. Chondroitin sulfate inhibits prostaglandin E2 production in synovial cell cultures and reverses IL-1 inhibition of cartilage synthesis // Ann Rheum Dis. 2000. — Vol. 59 (Suppl. 1). P. 265.
29. Leeb B.F., Schweitzer H., Montag K. et al. A Metaanalysis of Chondroitin Sulphate in the Treatment of Osteoarthritis // J. Rheum. — 2000. — Vol. 27. P. 205 -11.
30. Uebelhart D., Malaise v. , Marcolongo R. et al. Intermittent treatment of knee osteoarthritis with oral chondriitin sulfate: a one-year, randomized, double-blind, multicenter study versus placebo // Osteoarthr. Cart. — 2004. — Vol. 12. P. 269 -276.
31. Кahan A., Uebelhart D., De Vathaire F. Long-term effects of chondroitins 4 and 6 sulfate on knee osteoarthritis: The study on osteoarthritis progression prevention, a twoyear, randomized, double-blind, placebo-controlled trial // Arthr. Rheum. -2009. — Vol. 60(2). P. 524–33.
32. Fardellone P., Zaim M., Saurel A.S., Maheu E. Comparative efficacy and safety study of two chondroitin sulfate preparations from different origin (avian and bovine) in symptomatic osteoarthritis of the knee // Open Rheumatol. J. — 2013. — Vol. 7. — P. 1 — 12.
33. Schneider H., Maheu E., Cucherat M. Symptom-Modifying Effect of Chondroitin Sulfate in Knee Osteoarthritis: A Meta-Analysis of Randomized Placebo-Controlled Trials Performed with Structum^® // Open. Rheumatol. J. — 2012. — Vol. 6. — P. 183–189.
34. Gallagher B., Tjomakaris F.P., Harwood M.I. et al. Chondroprotection and the prevention of osteoarthritis progression of the knee: a systematic review of treatment agents // Am. J. Sports. Med. — 2015. — Vol. 43 (3). — P. 734 — 744
35. Herrero-Beaumont G., Rovati L.C., Castaneda S. et al. The reverse glucosamine sulfate pathway: application in knee osteoarthritis // Expert. Opin. Pharmacother. — 2007. — Vol. 8 (2). — P. 215–225
36. Towheed T.E., Maxwell L., Anastassiades T.P. et al. Glucosamine therapy for treating osteoarthritis. Cochrane Database Syst. Rev. 2006(4): Accession Number 0075320-1000000000- 01942.
37. Rovati L. C. Clinical development of glucosamine sulfate in osteoarthritis of the spine. Rev. Esp. Rheum. — 1993. — Vol. 20 (Suppl. 1). P. 321.
38. Reginster J.Y., Deroisy R., Rovati L.C. et al. Long-term effects of glucosamine sulphate on osteoarthritis progression: a randomised, placebo-controlled clinical trial // Lancet. — 2001. — Vol. 357. — P. 251 — 256.
39. Pavelka K., Gatterova J., Olejarova M. et al. Glucosamine sulphatе use and delay of progression of knee osteoarthritis: a 3-year, randomized, placebo-controlled, double-blind study // Arch. Int. Med. — 2002. — Vol. 162(18). P. 2113–2123.
40. Chen W.H., Lo W.C., Hsu W.C. et al. Synergistic anabolic actions of hyaluronic acid and platelet-rich plasma on cartilage regeneration in osteoarthritis therapy // Biomaterials. — 2014. — Vol. 35 (36). — P. 9599–9607.
41. Nelson F.R., Zvirbulis R.A., Zonca B. et al. The effects of an oral preparation containing hyaluronic acid (Oralvisc^®) on obese knee osteoarthritis patients determined by pain, function, bradykinin, leptin, inflammatory cytokines, and heavy water analyses // Rheumatol. Int. — 2015. — Vol. 35 (1). — P. 43 — 52.
42. Tashiro T., Seino S., Sato T. Oral administration of polymer hyaluronic acid alleviates symptoms of knee osteoarthritis: a double-blind, placebo-controlled study over a 12-month period // Scientific World Journal. — 2012; 2012- 167928
43. Trentham D.E., Dynesius-Trentham R.A., Orav E.J. et al. Full text of Harvard study effects of oral administration of type II collagen on rheumatoid arthritis // Science. — 1993. — Vol. 261. — P. 1727–1730.
44. Николаева Т.И., Шеховцов П. В. Гидролизаты коллагена в профилактике и лечении заболеваний суставов // Фундаментальные исследования. — 2014. — No 12. с. 524 — 528.
45. Lopez H. L. Osteoarthritis supplement nutritional interventions to prevent and treat osteoarthritis. Part II: Focus on vicronutrients and supportive nutraceuticals. // Amer. Acad. Physic. Med. Rehab. — 2012, Vol. 4. — P. S155-S168.
46. Henrotin Y., Lambert C., Couchourel D. et al. Nutraceuticals: do they represent a new era in the management of osteoarthritis? — a narrative review from the lessons taken with five products. 2010. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21035558
47. Altman R.D., Marcussen K. C. Effects of a ginger extract on knee pain in patients with osteoarthritis // Arthritis Rheum. — 2001. — Vol. 44 (11). — P. 2531 — 2338
48. Shen C.L., Hong K.J., Kim S. W. Comparative effects of ginger root (Zingiber officinale Rosc.) on the production of inflammatory mediators in normal and osteoarthrotic sow chondrocytes // J. Med. Food. — 2005. — Vol. 8 (2). — P. 149 — 153.
49. Wigler I., Grotto I., Caspi D., Yaron M. The effects of Zintona EC (a ginger extract) on symptomatic gonarthritis // Osteoarthritis Cartilage. — 2003. — Vol. 11 (11). — P. 783 — 789.
50. Paramdeep G. Efficacy and tolerability of ginger (Zingiber officinale) in patients of osteoarthritis of knee // Indian J. Physiol. Pharmacol. — 2013. — Vol. 57 (2). — P. 177 — 183.
51. Drozdov v. N., Kim v. A., Tkachenko E.v. , Varvarina G. G. Influence of a specific ginger combination on gastropathy conditions in patients with osteoarthritis of the knee or hip // J. Altern. Med. — 2012. — Vol. 18 (6). — P. 583 — 588.
52. Jensen N. H. Reduced pain from osteoarthritis in hip joint or knee joint during treatment with calcium ascorbate. A randomized, placebo-controlled cross-over trial in general practice // Ugeskr Laeger. — 2003. — Vol. 165 (25). — P. 2563 — 2566.
53. Peregov J., Wilder F.v. The effects of vitamin C supplementation on incident and progressive knee osteoarthritis: a longitudinal study // Public Health Nutr. — 2011. — Vol. 14 (4). — P. 709 — 715
54. Wang Y., Hodge A.M., Wluka A.E. et al. Effect of antioxidants on knee cartilage and bone in healthy, middle-aged subjects: a cross-sectional study // Arthritis Res. Ther. — 2007. — Vol. 9 (4). — R. 66
55. Алексеева Л.И., Шарапова Е. П. Комбинированные симптоматические препараты замедленного действия в терапии остеоартроза // РМЖ. — 2009. — No 3. — с. 160–164.